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  • 感染症の海外ニュースと解説

    アビガンに踊った日本の株式市場 世界のCOVID-19治療は本命レムデシベルとカレトラ 話題はフサン、フオイパン、シクレソニド

    1. 安部首相が新型ウィルスの治療薬迅速開発を促す

    オリンピック開催を目指す首相はCOVID-19の早期収束を目指すために
    記者会見では国産治療薬の迅速開発を促しています。
    首相がそれを目指すのは当然ですがワクチンも治療薬もCOVID-19に限らず
    日本は大きく出遅れています。
    独自開発をほぼあきらめているのが医薬品業界の現状。
    ウィルスをどこまで追い詰めることが出来るのか、首相の戦略は不明ですが
    専門家が想像するには富山化学(現富士フィルムHD)が開発した「アビガン」が
    念頭にあるらしいとのこと。
    アビガンとは2010年代に開発し、2014年に「実際には使用はするな」といわれたに
    等しい限定条件を付けられて承認されたインフルエンザ薬剤。
    「タミフル等が効果を上げず、万策尽きた時のみ事前許可を得て使用する」と
    先例のない承認条件で話題になりました。
    アビガンは、その後にはエボラウィルス治療薬へ変更を模索していたといわれます。

    2. 安部首相が新型ウィルスの治療薬出現が近いと考えたのは

    ウィルス感染症は安全性の高い治療薬がほとんどないに
    等しく、対症療法で凌ぎ、自己免疫力で治すしか方法がありません。
    重症化してからの治療となると、限られた副作用の強い医薬品があるのみです。
    首相がCOVID-19治療薬としてアビガンを頭に置いて発言したのか、
    欧米や中国で開発が進められている医薬品のライセンス契約を主に考えているのかは
    不明ですが、欧米では安全性の高い治療薬の出現には、治験を含めれば、
    最速でも数年以上かかると考えられています。
     

    3. CDCが宣告「COVID-19に治療薬はありません。最良の策は感染予防です」

    米国のトランプ大統領が3か月くらいで見切り発車できるだろうと
    自信を持っている(いた)のは、新ワクチンであり、治療薬ではありません。
    3か月くらいで(未承認ながら)使用が可能となるワクチンも国産となると
    ドイツのキュアバック(Curevac)社を買収できたらの話で、
    ドイツは国を挙げて開発会社の身売りを阻止しようとしていますから
    トランプ氏の思惑である「純国産化」は難しいのでは。
    純国産化にせよ、ライセンス契約にせよ緊急時の見切り発車をのぞけば、
    ワクチンの安全性が得られるには1年以上かかるでしょう。
    安全性の高いウィルス治療薬となると、それ以上の月日が必要です。
     
    細菌と異なるウィルスの存在が発見されて、すでに100年を超えますが、
    細菌には勝利しても、超微小なウィルスにはいまだに勝利していません。
    人の細胞に入りこむことが可能なウィルスはそれだけ強敵です。
    壊滅を計れば、人が死んでしまいます。

    スペイン風邪当時も細菌ではない病原が疑われましたが、正体は掴めず、
    人類が総力を挙げてウィルスに宣戦布告したのは、太平洋戦争が終了してから。
    医療、医薬剤が飛躍的に進化した最近の50年間以上をみても、
    真の成功例はインフルエンザ・ウィルスに著効があるギリアード社の
    タミフルと類似作用機序の薬剤くらいでしょう。
    だからこそ、時折、変異した新型が出現するウィルスにはワクチン開発が
    競われているのです。
    先週には世界の保健機関と頼られる米国CDCが米国民向けメールで
    「COVID-19に治療薬はありません。最良の策は感染予防。
    ウィルスに侵入されないこと」でした。
     

    4. 富士フィルムHDのアビガンが救世主となり株価が急騰

    マスメディアでは首相が打倒COVID-19の国産新薬開発に期待したことを
    受けて、アビガンに関する報道が過熱しています。
    影響力の大きい経済紙が世界中に、容易には開発できないと思われている
    COVID-19抗ウィルス新薬が早期にメドをつけられるような表現。

    「アビガンが中国で認められて主流の治療薬となる」という報道を
    信じた一般の方々が首相のお墨付き開発会社とばかり
    富士フィルムHD株に殺到。
    富士フィルムHDがマスコミ報道を否定しないこともあり、
    株価はストップ高の700円アップ。
    アビガンが発表された6年くらい前にも、当時の開発者らの同様な
    ニューズ・レリースで株価が急騰し、株価操作が疑われた状態となったこと
    を思い出させました。
     

    5. 報道内容が事実と異なるのを否定したのは少数派

    日本の有力経済紙は
    「富士フイルムホールディングス(HD)の100%子会社である
    富士フイルム富山化学(東京都中央区)が創出した
    抗インフルエンザウイルス薬のアビガンが、中国で新型コロナウイルス治療の
    有力候補と発表された」と報道しました。
    経済紙は政府や官界、医薬医療業界、産業界、金融界などのニュースを国民に
    伝える「広報紙」の役割をはたしています.
    株式のベテランなら報道内容を割り引いて考えるでしょうから問題ないとは思いますが、
    一般の方は真実と信じます。

    報道の根拠は中国科学技術省の張新民主任が3月17日の記者会見で、
    「アビガンは新型コロナウイルスの治療に有効であり、今後の有力候補」と
    発表したというもの。
    中国語の会見内容を確かめていませんから、アビガンという名前が出たのかどうか
    不明ですが、感染者が最も多かった武漢では、考えられる、世界のあらゆる
    医薬品を治験したといわれます。
    アビガンを使用したケースがあるとすればほんの一部。

    感染発祥地の武漢は中国の感染症研究の総本山でもあります。
    現在は中国共産党中央政府、国軍が一体となってCOVID-19撲滅の国産新薬開発を
    推進していますから、現段階ではワクチンも治療薬も、外国産の医薬品が
    「COVID-19の最有力候補」ということを発表することはあり得ません。
    外国産医薬品を念頭に発表したとすれば、ライセンス料なし、
    または安価でクロスライセンス契約が可能な、いくつかの候補に限るでしょう。
     

    6. 日本のCOVID-19治療薬報道ではアビガンと名指し

    現地情報では実際に治験に使用されたことがあるのはアビガンを
    ベースにしたアビガンモドキでありアビガンではないそうです。
    話題となったのは富士フィルム側と以前にライセンス契約していた
    浙江海正薬業が製造したものといわれています。
    (アビガンモドキを信用できない中国の診療機関が比較用に日本からアビガンを
    テスト用に取り寄せた可能性はありますが、詳細は不明)
    アビガンモドキとアビガンとは素材構成もかなり異なるといわれ、
    中国流に安全性を無視し、効能を高めた成分構成となっている可能性が
    推定されています。
    先進国では安全性を無視した開発はあり得ませんが、中国では日常茶飯事ですから
    推測は当たっているかもしれません。
    いずれにしてもアビガンモドキにはライセンス料が発生しませんので、
    富士フイルム富山化学(株)の業績とは無関係です。

    7. 中国が目指しているのは独自の新治療薬開発

    武漢のアウトブレークより約3か月、感染者対象に治験した薬剤の報告は
    中国を中心に感染者が発生した国々から200件を超える論文が発信され、
    中国はワクチンも治療薬も国産を前提に開発を進めています。
    現在は世界がワクチン、治療薬の決め手となる最終候補の絞り込みを
    始めた段階ですから、その争いに中国が加わっていると考えるのが自然です。
     
    中国は世界一のジェネリック医薬品生産国として、高い生産能力を
    持っていますから、先進国期待の最有力候補である
    レムデシビル(ギリアード社)を国産化するより、同様な作用機序を持つ
    国産品を最優先するでしょう。
    アビガンは、すでに富士フィルムHDとの生産ライセンス契約が切れており
    中国内では似たような作用機序をもつアビガンモドキが浙江海正薬業により試験的に
    生産されています。
     

    8. 世界のCOVID-19治療はレムデシベルとカレトラが主流

    先進国で効能が期待される米国のレムデシベル (Remdesivir)はタミフルを開発した
    ギリアード社が開発中の*RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤。
    *RNA-dependent RNA polymerase inhibitor
    作用機序は、すでに細胞内に侵入したウィルスの増殖や援軍侵入を
    ストップさせる仕組み。
    したがって早期発見での効果は著しいといわれますが、細胞内ウィルスが大量となった
    手遅れに近い段階では、ウィルス内で戦える米アッヴィ社の
    抗エイズウイルス(HIV)薬である「カレトラ」などの併用をしているようです。
    最近のほとんどの治療は本命のレムデシベルといわれ、初期においてもアビガンが
    治験で採り上げられた形跡はほとんどありません。

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    (ギリアード社とレムデシベルの解説は第12項参照)
     
    (参考)

    トランプ大統領が招集したCOVID-19緊急ワクチン会議 キュアバック、ビオンテック、モデルナ、イノビオ、ジオヴァクス

    https://nogibotanical.com/archives/5646
    「トランプ大統領が招集したCOVID-19緊急ワクチン会議」第3項より引用
    *ファイザー社のドルステン氏(Mikael Dolsten)はビオンテック社の他に
    ギリヤード社(Gilead Sciences)にも深い関心を示しており
    「ギリヤード社はDNAポリメラーゼをターゲットに絞り込んでおり、
    彼らが上手くいくならば開発で共同作業が考えられる。
    プロテアーゼ(the protease segment)は、悪玉ウィルスをターゲットとする
    エイズウィルス(HIV) や C型肝炎ウィルス(HCV) 医薬品の
    最も良い攻撃対象の一つであり、COVID-19でもその手法を試したい」
    と話しています。
    ギリアード社のDaniel O’Day 社長は2019年3月まで、世界一の
    ロシュ(Roche Pharmaceuticals)のCEOであり、
    全米医薬品研究、製造協会理事
    (the board of directors for the Pharmaceutical Research and
    Manufacturers of America organization)
     

    9. 日本国内で最も注目されているのはナファモスタット

    3月18日に東京大学医科学研究所教授の井上純一郎氏らが
    新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の感染を効率的に阻害する薬剤として
    膵臓炎治療薬のナファモスタットメシル酸塩(Nafamostat Mesilate)が
    効果があるという実験結果を発表し注目されています。

    日本の医薬品の中から最も可能性が高いだろうと、研究が進んでいるのが
    日医工株式会社が輸入している蛋白分解酵素阻害剤の
    フサン(ナファモスタットの商品名)。
    膵炎治療に広く使用されていますが、
    強い肝臓、腎臓障害を警戒しなければならない薬剤です。
    井上教授らによれば「ナファモスタットは感染の第一段階“融合”部分を阻害、
    ウイルスの侵入を阻止する。
    細胞内のウイルス増殖を抑える薬と併用することで有効性が高い可能性がある」
    とのこと。
    (前述のように日本ではCOVID-19に限らず、ウィルスのワクチンも治療薬も、
    大きく出遅れており独自開発をほぼあきらめているのが実情ですが
    別の感染症などに使われている薬が使える可能性があるとして、
    既存薬の効果や安全性の検証が進められています)

    10. フサン同様に慢性膵炎に使用されているフオイパンとは

    フオイパン(FOIPAN)とは小野薬品工業が開発し、1985年から
    開販売しているたんぱく質分解酵素の働きを妨げる作用を持つ
    カモスタットメシル酸塩Camostat Mesilate)の商品名。
    多くの実績があり、すでにジェネリック剤が幾つも販売されている
    有名薬剤です。
    フサンと同じく慢性膵炎(すいえん)の治療や手術後の逆流性食道炎に
    投与されています。
    メーカーによれば「タンパク分解酵素により慢性膵炎など、
    すい臓に炎症が起こると、炎症によるダメージだけではなく、
    大きな障害を負うことになります。膵臓には消化酵素がたくさんあり、
    炎症によって酵素が漏れ出すことで、すい臓を溶かしてしまいます。
    フオイパンはそれを阻害する薬剤です」とのこと
     
    3月初旬にドイツの研究者らが科学誌「Cell」にCOVID-19に
    カモスタットメシル酸塩の有用効果が認められたと発表してから、
    一躍、注目されるようになりました。
    実験室レベルのことであり、使用した用量が大きすぎたために、
    現段階でヒトに使用できるとは小野薬品工業を含めて
    考えられていないようです。
    重症急性呼吸器症候群(SARS)や中東呼吸器症候群(MERS)の
    流行時にも同様の報告があったようです。
     

    11. 神奈川県立足柄上病院が使用したシクレソニドとは

    帝人ファーマ(株)が販売している合成ステロイド剤の
    気管支ぜんそく吸入器治療薬のシクレソニド(商品名:オルベスコ)も
    話題となっており、今後の治療薬として期待されています。
    アビガン同様に株式が急騰していますが、化けるかどうかは定かでなく、
    国際レベルで通用するかどうかは疑問です。
    地方独立行政法人神奈川県立足柄上病院が第二種感染症指定医療機関として
    2020年2月5日より新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)確定患者8人の受け入れを行って
    シクレソニドを肺炎患者3人に投与したところ
    3人とも改善したと、詳細な報告をしています。
    この報告は2020年3月2日付で日本感染症学会のHPで紹介されました。
     
    帝人ファーマ(株)のニュースレリース(2011年)
    「オルベスコ®」は、当社がスイスのニコメッド社より日本での開発・輸入販売権を取得し、
    国内開発を行った定量噴霧式エアゾール剤です。合成ステロイドであるシクレソニドを主薬としており、
    既に成人用としては世界59ヵ国、小児用としては16ヵ国で承認されています
    主薬であるシクレソニドの薬理学的および薬物動態学的特性により、肺内に長時間滞留し、
    また、薬剤の肺内到達率も約52%と非常に高いことから、
    成人・小児共に1日1回の投与で高い有効性を示します」
    肺で活性化される局所活性化型の吸入ステロイド剤であり、薬剤の口腔内付着率が低いため、
    吸入ステロイド剤で発現しやすいとされている口腔咽頭部の副作用の軽減も期待できます。
    また、経口吸収率が低く、血中移行してもタンパクへの結合親和性が高いことから、
    成長抑制や全身性副作用発現のリスク低減も期待できます」

    12. シベレスタット(Sivelestat sodium)と相模原中央病院

    シベレスタットは(Sivelestat sodium)*好中球エラスターゼ選択的阻害薬で
    エラスポール®の商品名で大阪市の小野薬品工業より発売されました。
    薬効については新型コロナ肺炎(以後COVID-19)が未知であった時点に
    急性肺疾患で入院した患者を治療した神奈川県相模原中央病院 脳神経外科の医師らの
    報告が解りやすいです。
    報告からは、常に死と直面している臨床現場には国、製薬会社、投資投機関係者とは
    無縁の、一途な、そして良心的な研究者がたくさんいることが伝わり、心強いかぎり。
    感染者が発生している世界中の医師、医学者が治療経緯を報告していますが、
    いまだにCOVID-19の治療法が確立していませんから、研究者らの情報は
    非常に貴重です。
    COVID-19がサーズの近い親戚と判明し、国際ウイルス分類委員会(*ICTV)が
    SARS-CoV-2と名付けたのはごく最近の2020年2月初旬からです。
    当初からサーズの変異ウィルスでエイズのHIVにも近い性格ということを推定していた
    武漢の病院はサーズの経験を生かして様々な治療法を施していますが、
    日本の病院にとっては未知のウィルスでした。
    *好中球エラスターゼ(neutrophile elastase):
     炎症の際に好中球から放出され、微生物、異物を分解し生体を防御する善玉ですが
     過剰になると自己組織を破壊する悪玉となります。
     好中球は白血球全体の約60%を占めている顆粒白血球の1種類
    * ICTV: International Committee on Taxonomy of Viruses
     
    国の要請によりダイヤモンド・プリンセスより緊急に運ばれた患者を
    手さぐりで治療した相模原中央病院には呼吸器専門の施設がありません。
    患者が中途から重症肺炎となったために転院を模索するも、専門病院の
    全てに拒まれて、已むをえず総力を挙げて知恵を絞り、苦闘した医師ら。
    心無い近隣住民から風評被害を受けて、別の面でも大変な苦労をされました。 
    日本におけるCOVID-19治療のパイオニアとなった相模原中央病院が
    工夫を重ねた治療記録の内、医薬品についての一部をご紹介します。
    どこの国にも現段階で定められたワクチン、治療薬は、まだありませんが、
    おぼろげながら外郭は描けるようになってきたようです。
    個性の強いCOVID-19ウィルスは有用な医薬品も患者によって人それぞれ。
    有効な治療法の模索には幅広い治療実施情報が役に立つようです。

     

    (参考)相模原中央病院報告書の一部抜粋(医薬品)

    「タイトル:人工呼吸器装着が必要であった重症 COVID-19肺炎の感染対策、治療について」
     「COVID-19によって命を奪われた日本で最初の患者さんが、発病当初に相模原中央病院に
    入院(当初はCOVID-19としての疑念はなく、病状悪化とともに最終的には
    呼吸器科専門病院に転院)していた病院として実名で報道されました」
    「当時は市中で新型コロナ肺炎が発症し始めた頃であり、疾患そのものの
    病態(潜伏期間、伝染力、伝播様式、ウイルス排出期間など)が分からず、
    かつ治療方法さえも不明であった事から人々から恐れられ、
    様々な憶測に基づく風評被害にさらされた」
     「各種の抗ウイルス薬のまさにカクテル療法に加え、ステロイド、
    急性肺障害に準じて使用したエラスポール®を使用し、手探りの中で治療を行った。
    *エラスポール®は小野薬品工業が開発し、現在は丸石製薬が継承、販売する
    シベレスタット(Sivelestat sodium)の商標名。
     
    さいわい、発症から3週間を経過した現時点で既に人工呼吸器から離脱し、
    現時点では重症肺炎を救命することができたと考えている。」
    「当院での治療は、まさに手探り状態であったが、治療の基本は現状で手に入る
    抗ウイルス薬の3者(ノイラミニダーゼ阻害である抗インフルエンザ薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、抗C型肝炎治療薬のRNAポリメラーゼ阻害薬)のカクテル療法を基本とした。
    また、当院での特徴はARDSに進展する可能性を考慮し、画像で肺炎像が確認された時点で、ステロイド治療に加え、肺障害を想定し、早期から
    シベレスタットを14日間使用したことである。
    *ARDS:acute respiratory distress syndrome:急性呼吸窮迫症候群
     
    シベレスタット(Sivelestat sodium)は本邦で開発された薬剤で、
    急性肺損傷における酸素化の改善、人工呼吸器離脱率の改善の有効性が確認されている。
    作用機序として、好中球由来のエラスターゼが肺組織障害に加え、
    炎症性サイトカインの産生を亢進する。
    シベレスタットは、これを抑制する点で急性肺障害、ARDSに対して有効性があるとされている。
    これまでのCOVID-19肺炎の症例において、われわれが渉猟し得るかぎりにおいて、
    文献上シベレスタット使用例は認めず、致死性といえる人工呼吸器装着が必要な
    重症肺炎であったにも関わらず、当院の2症例は良好な結果が得られた点で、
    COVID-19治療に関して有用性があるものと考えられた。
    シベレスタットは肺炎症例において今後の治療の一端を担えるかもしれない」
    「酸素化のためのマスクを拒絶する抵抗や、徘徊、見当識障害を示し、COVID-19が
    脳炎を誘発している可能性は否定できない」
     
    「今回の治療ならびに症例報告においては、ご家族ならびにご本人の了解を得ており、また、
    当院の緊急倫理委員会を経て各種薬剤の使用の手続きを経ている」

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